Die biologischen Grundlagen des Cholesterinstoffwechsels

Cholesterin ist ein essenzielles Lipid, das als struktureller Bestandteil aller Zellmembranen fungiert und als Vorläufer für die Synthese steroidaler Hormone dient. Da es wasserunlöslich ist, erfolgt der Transport im Blutplasma durch Lipoproteine, komplexe Makromoleküle aus Lipiden und Proteinen. Das low-density lipoprotein (LDL) wird in der Leber synthetisiert und transportiert das Cholesterin zu peripheren Geweben. Die zelluläre Aufnahme wird durch die Bindung des Apolipoproteins B-100 an spezifische LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche vermittelt. Aufgrund seiner assoziierten Pathologien wird LDL gemeinhin als schlechtes Cholesterin bezeichnet. Demgegenüber transportiert das high-density lipoprotein (HDL) überschüssiges Cholesterin aus dem Gewebe zurück zur Leber zur biliären Ausscheidung und wird daher als gutes Cholesterin angesehen.

Pathophysiologie der Arteriosklerose

Bei einer Hypercholesterinämie, insbesondere bei erhöhten LDL-Konzentrationen, übersteigt die Menge des zirkulierenden LDL die Aufnahmekapazität der peripheren Zellen. In der Folge akkumuliert das Lipoprotein in der Intima der Arterienwände, wo es oxidativen Modifikationen unterliegt und eine inflammatorische Reaktion auslöst. Dies führt zur Bildung atherosklerotischer Plaques, die das Gefäßlumen verengen und die Elastizität der Arterienwand beeinträchtigen. Die koronare Herzkrankheit (KHK) entsteht, wenn die Herzkranzgefäße betroffen sind, was zu Myokardischämie, Angina pectoris und potenziell letalem Myokardinfarkt führen kann. Bemerkenswerterweise kann ein erhöhter LDL-Spiegel auch isoliert, ohne weitere kardiovaskuläre Risikofaktoren, eine Arteriosklerose induzieren. Umgekehrt ist ohne LDL-Cholesterin keine Plaquebildung möglich.

Genetische Determinanten und familiäre Hypercholesterämie

Die familiäre Hypercholesterinämie (FH) stellt eine autosomal-dominante Störung dar, die durch Mutationen in Genen verursacht wird, die für den LDL-Rezeptor, das Apolipoprotein B-100 oder das Enzym PCSK9 kodieren. Während Mutationen im LDL-Rezeptor-Gen für etwa 85 bis 90 Prozent der Fälle verantwortlich sind, führen Defekte im PCSK9-Gen zu einer vermehrten Degradation der LDL-Rezeptoren und damit zu erhöhten Plasmaspiegeln. In Deutschland sind schätzungsweise 170000 bis 300000 Individuen von der heterozygoten Form betroffen, deren Prävalenz bei etwa 1:200 bis 1:500 liegt. Charakteristisch sind LDL-Werte über 190 mg/dl, die ein massiv erhöhtes Risiko für frühzeitige kardiovaskuläre Ereignisse bedingen. Dennoch wird die Erkrankung in nur etwa 15 Prozent der Fälle diagnostiziert, häufig erst nach einem Infarkt in jungen Jahren. Die homozygote Form ist extrem selten und tritt bei etwa einem Fall pro einer Million Einwohner auf.

Therapeutische Strategien und Prävention

Die medikamentöse Therapie zielt primär auf die Senkung des LDL-Cholesterins ab. Statine hemmen die HMG-CoA-Reduktase und reduzieren dadurch die endogene Cholesterinsynthese in der Leber, während sie gleichzeitig die Expression von LDL-Rezeptoren hochregulieren. Ergänzend kommen Ezetimib, ein selektiver Inhibitor der intestinalen Cholesterinresorption, sowie PCSK9-Inhibitoren zum Einsatz. Zielwerte liegen bei weniger als 115 mg/dl für die Allgemeinbevölkerung, unter 70 mg/dl bei hohem und unter 55 mg/dl bei sehr hohem kardiovaskulärem Risiko. Screenings bei Kindern zwischen 5 und 14 Jahren in Pilotprojekten ermöglichen die frühzeitige Identifikation betroffener Familien. Zukünftig könnten gentherapeutische Ansätze, die das PCSK9-Gen modifizieren, eine kausale Behandlung ermöglichen. Zusätzlich stellt Lipoprotein(a) [Lp(a)] einen weiteren genetisch determinierten Risikofaktor dar, dessen Konzentration lebenslang konstant bleibt und durch Lebensstilmodifikationen nicht beeinflussbar ist.